癌症晚期可以治愈吗？！解读癌症的免疫治疗

癌症（Cancer) 或称作恶性肿瘤（Malignant tumor），读癌源自身体某个部位有细胞不正常的症的治疗卡塔尔富人数据增生。 肿瘤形成之后，免疫可能从原本部位向周围组织扩张，癌症藉由淋巴和血管，晚期转移到身体的可治其他部位。图片来源│iStock 图说美化│林洵安

研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质，经过半年多，发现只有少数小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 接着，研究人员破坏小鼠的细胞性免疫系统，尤其是 T 细胞免疫，结果约一半的小鼠长出了肿瘤。 结果证实：接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞，只是被免疫系统控制住了。数据提供│陶秘华 图说重制│林洵安

巨噬细胞（APC）吞噬细菌后，可活化Ｔ细胞。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

肿瘤中的巨噬细胞，反而会抑制 Ｔ 细胞的新加坡包裹数据活化。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

图说设计│黄晓君、林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安
（神秘的地球uux.cn报道）据《研之有物》：从1982年开始，癌症一直是台湾十大死因之首。根据“卫生福利部”统计数据显示，2018年将近5万人死于癌症，高达总死亡人口28%。 癌症如果早期发现，大多能够有效治疗、恢复，当癌症进入晚期、开始转移之后，可就凶多吉少。 好消息是，中研院生物医学科学研究所陶秘华研究员指出，近年来癌症免疫治疗 (cancer immunotherapy) 的进步，可增加癌症晚期病患的治愈率，跟着「研之有物」 一起来了解！
癌症晚期为什么棘手？
癌症 (Cancer) 或称作恶性肿瘤（Malignant tumor），源自身体某个部位开始有细胞不正常的增生。 肿瘤形成之后，可能从原本部位向周围组织扩张，藉由淋巴和血管，转移到身体的其他部位。 大量癌细胞没有限制地疯狂生长，破坏重要器官功能，也占据身体大部分的营养，导致病患最终因器官衰竭、营养不良、并发症而死亡。
所幸，早期癌症只要被诊断出来，藉由手术切除、辅以局部放射治疗，新加坡有缘数据很有机会彻底消灭癌细胞。 但如果癌细胞已经入侵淋巴结、血管并向外扩散，甚至转移到身体其他部位，不论手术、化学疗法、标靶治疗，疗效皆有限。
“约有90%癌症病人死于转移癌，而非原位癌。”
治疗转移癌的困难在于，即使手术切除了可见肿瘤，仍可能有少数癌细胞早已转移到身体其他部位。 根据临床病例，肺跟肝是转移癌常发生的区域，但每位病患情况不同，医生难以判断癌细胞往哪里跑，只能用化学或是标靶治疗，给予病患全身性的药物，造成身体沉重的负担。
更严重的是，即使当下控制住了，肿瘤仍具有很高的复发风险。 因为癌细胞会突变，对化学治疗和标靶治疗的药物产生抗药性，导致药物无法继续控制。 陶秘华举例：「像原本认为已经治愈的乳癌病患，甚至还有在 25 年后复发的例子。 」
癌症免疫疗法，正可弥补这些传统疗法的不足。 免疫疗法是训练人体自己的免疫系统攻击癌细胞，当癌细胞突变、变得与正常细胞不同，反而更容易被免疫系统侦测辨识，新加坡宝妈数据达到彻底歼灭癌细胞的目标。
事实上，免疫系统与癌细胞的战役，每天都在你我身上开打！
免疫系统 VS 癌细胞
「每一个人」身上都会出现癌细胞。 人体内细胞不断复制增加，染色体复制的过程中，基因就可能发生突变，突变的累积会使正常细胞变成癌细胞；另外，人体外的幽门螺旋杆菌、B型肝炎病毒、阳光中的紫外线、食物中的亚硝胺等，也都有机会促进细胞突变。
现代人寿命持续延长，根据内政部统计，国民平均寿命目前已达创新高的 80.4 岁（男性 77.3 岁，女性 83.7 岁），意味着人体细胞有更长时间接触前述致癌因素，癌细胞出现机率更胜以往。
不过，每个人身上都有癌细胞，却不是人人都会得癌症。
“癌症发生的关键，在于人体的免疫系统！”
全球最具名望的科学期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊载一篇研究论文，证实了健康生物体内的癌细胞会被免疫系统抑制。 方法是：研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质，经过半年多，发现只有少数小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
于是研究人员提问： 这些健康小鼠体内是否也有癌细胞？ 如果有，为什么不发病？新加坡邮箱数据 是因为免疫系统提供的保护吗？ 如果答案是肯定的，那么破坏小鼠的免疫系统，是否会引发癌症呢？
他们破坏小鼠的细胞性免疫系统，尤其是 T 细胞免疫，结果约一半的小鼠长出了肿瘤。 「这个实验证实，接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞，只是被免疫系统控制住了。 」陶秘华解释。
原来当身体出现癌细胞，就会引发免疫系统发动攻击！ 例如：有一种称为杀手 T 细胞（Cytotoxic T cell）的免疫细胞，会辨识癌细胞或被病毒感染的细胞，再将含融解酶的颗粒注射到癌细胞，没多久癌细胞表面出现破洞、逐渐凋亡。
不过，「物竞天择，适者生存」也适用癌细胞。 虽然大多数癌细胞一出现即被歼灭，仍可能有少数躲过免疫细胞追杀、缓慢地增殖，经过数年、甚至十多年的漫长时间，演化出许多抵抗免疫系统的奇招，最终发展成免疫系统再也无法控制生长的肿瘤。 「认真说起来，其实肿瘤的生长历程也是很艰辛的。 」陶秘华打趣的说。
“简言之，肿瘤能驱逐、消灭外围的杀手 T 细胞，同时让肿瘤内部的免疫细胞失去功能。”
肿瘤可能分泌激素，让周围的杀手 T 细胞无法靠近；或是肿瘤特化的血管，除了向外窃取养分之外，还会诱导杀手 T 细胞凋亡。 在肿瘤内部，也存在各种免疫细胞，只是大多数已经「转性」，不具有攻击性，有些甚至已「倒戈」，反而当起癌细胞的保镳。
像免疫系统的巨噬细胞（Macrophage）原本负责活化杀手 T 细胞。 当它吞噬病原体（如细菌或病毒）之后，会变成抗原呈现细胞（Antigen-presenting cell，简称APC），会将病原体的残骸当作可辨识的抗原（Antigen），激活特定的杀手 T 细胞。 而且下次再遭遇同种病原体，免疫系统就能够快速反应、有效地处理，这是疫苗保护效果的主要原理。
但在肿瘤内部的巨噬细胞，即使吞下癌细胞，不仅没办法活化杀手 T 细胞，反而会让 T 细胞失去功能，甚至还会反过来守卫肿瘤，就像是被癌细胞招降一样。
“免疫疗法即是破解癌细胞抑制免疫细胞的诸多「招术」后，想办法让免疫细胞恢复，继续击杀癌细胞！”
免疫检查点抑制剂：让肿瘤内的杀手 T 细胞不再失能
前面提到，肿瘤抑制免疫细胞其中一招，是让杀手 T 细胞失去活性。 说得更清楚一点，癌细胞或被癌细胞驯化的吞噬细胞，用特化的配子 (ligand) 蛋白与杀手 T 细胞表面的「免疫检查点蛋白」结合，使其失能。 因此，只要投入分别能与之结合的抑制剂，就可以有效阻绝两者互相接触，保有杀手 T 细胞的攻击性，这个方法称为「免疫检查点抑制剂」。
看来貌似简单的概念，实际上却是癌症医学的重大突破。 2018 年的诺贝尔医学奖，就是颁给发现杀手 T 细胞抗原 4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）与计划性死亡蛋白质-1（Programmed cell death protein 1, PD-1）两种免疫检查点蛋白的学者。
CTLA-4 被发现、制造出抑制剂后，已于 2011 年获欧美药证，能够有效治疗黑色素瘤转移癌。 陶秘华强调，原本罹患这种癌症的病人很少能活过一年，但临床上长期追踪使用 CTLA-4 抑制剂的1800位病人，发现有20%存活超过十年。
至于 PD-1/PD-L1 抑制剂对何杰金氏淋巴瘤具有87%的治疗有效率，对于 DNA 修复蛋白发生突变、容易产生细胞突变的各种转移癌患者，也有高达五成的治疗效果；但对于肺癌、肝癌则是效果中等，只有五分之一。
陶秘华指出，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗效果的关键，包括肿瘤内杀手 T 细胞的数量不足、肿瘤细胞的突变点位太少、或肿瘤细胞不表现 PD-L1 配子等。 目前尚无法确认为什么有些肿瘤杀手 T 细胞数量多、有些比较少。
「不过，至少在治疗前，可取病人上述生物指针量当作评估的参考，」陶秘华建议：「因为药费可不便宜，如果不适合免疫抑制剂疗法，建议采用其他疗法，以免徒劳无功。 」
免疫细胞治疗：先在体外制造大量杀手 Ｔ 细胞，再送进病患体内
另一种免疫疗法，并非由病患自己生产杀手 T 细胞，而是将身体原有的分离出来、大量增加后，再注射回病患体内去攻击肿瘤，称为「免疫细胞治疗」。
目前的主要疗法为 CAR-T 细胞。 原理是从病人血液中分离出 T 细胞，再用基因工程将其改造，让 T 细胞上面出现设计好的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor , 简称 CAR），负责辨识癌细胞「表面抗原」的抗体，以及用来活化 T 细胞的讯息传递分子，皆能让 T 细胞更有能力攻击肿瘤。
CAR-T 细胞在治疗急性 B 淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 简称 ALL）时效果非常显著，对晚期患者有效率达90%以上。 可惜的是，用在其他常见癌症，例如肺癌，碰到许多困难。 主要是 CAR 的专一性不够，因为癌细胞与正常细胞只有些微差异，为数众多且活力充沛的杀手 T 细胞，常会错误辨认、攻击到正常细胞。 临床试验上，曾出现正常肺细胞遭受攻击，导致病人死亡的案例。 CAR-T 细胞的「抗药性、专一性与治疗伴随的副作用，都是未来要克服的难题。 」陶秘华补充说。
奈米癌症疫苗：追击潜藏的癌细胞，降低癌症复发机率
癌症发展到晚期，可能会转移到身体任何部位，即使当下看似痊愈，复发的案例不在少数。 藉由接种奈米癌症疫苗，有机会降低复发与转移机率，甚至将癌细胞彻底歼灭。
作法是，将癌症病人切除的肿瘤一部分移植到小鼠身上，当作日后实验样本；一部份用来萃取 DNA 与 RNA，再经次世代基因定序与生物信息算法，找出癌细胞基因突变的片段与抗原性预测；再来用这些信息合成不同的胜肽片段，制造奈米级粒子 ，制成疫苗以训练该病患免疫细胞，追杀、扫清体内可能躲藏的癌细胞。
值得注意的是，奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一样，不是预防疾病，而是防止「复发」，所以无法制造大众通用的疫苗。 以 B 型肝炎疫苗为例，每个人接触的病毒都一样，所以疫苗成分也一样；但以癌症来说，每个人癌细胞的基因突变不一样，奈米癌症疫苗必须等到病患发病后，再为病患量身打造。
前期传统治疗、后期免疫疗法
拜免疫治疗进步所赐，原本传统疗法很难处理、存活率很差的癌症晚期病患，如今有机会大幅度降低癌症复发、转移。 但由于个人体质差异，不论是哪一种免疫治疗，仍无法保证一定有治疗效果，还要考虑庞大医药费以及可能的副作用。
“因此尽早发现、立即处理，才是对抗癌症最好、最有效的方式。”
陶秘华指出，免疫疗法是提供晚期癌症的新选择，但晚期补救远远不及早期发现、治疗有效。 因此定期健康检查、肿瘤侦测依然不可少。 「以目前能侦测到的最小肿瘤来说，也已经是数亿甚至更多的癌细胞，千万不可拖延、轻视。 」陶秘华提醒。
最后，还要建议民众，在看完中研院癌症相关研究后，有任何关于个人的问题，不论是诊断或是治疗，还是必须向医院请求协助。 「毕竟中研院没办法治疗癌症，医院才行。 」陶秘华小心提醒。
本文转载自《研之有物》，一个串联您与中央研究院的科普桥梁。